Dutasteride wordt vaak een "sterkere finasteride" genoemd, maar deze beschrijving is een te grote vereenvoudiging. Het medicijn blokkeert twee isozymen van 5-alfa-reductase tegelijk en heeft een ongewoon lange farmacokinetiek. De redactie legt precies uit hoe het werkt op het niveau van enzymen, weefsels en hormonale achtergrond.
Wat is dutasteride
Dutasteride is een synthetische 4-azasteroïde, een derivaat van dezelfde chemische klasse als finasteride, maar met een gewijzigde zijgroep waardoor het molecuul veel lipofieler en 'strakker' gebonden is aan het doelenzym. Het medicijn is ontwikkeld door het bedrijf GlaxoSmithKline en werd begin jaren 2000 in de VS en Europa geregistreerd onder de handelsnaam Avodart in de vorm van zachte gelatinecapsules van 0,5 mg.
De belangrijkste officiële indicatie is symptomatische goedaardige prostaathyperplasie (BPH) bij mannen. In sommige landen, waaronder Zuid-Korea en Japan, is dutasteride bovendien geregistreerd voor de behandeling van androgenetische alopecia bij mannen. In Oekraïne en de EU is het verkrijgbaar als receptgeneesmiddel, ook in een vaste combinatie met tamsulosine.
Vanuit farmacologisch oogpunt is dutasteride geen anti-androgeen in de klassieke zin: het blokkeert de androgeenreceptoren niet en vermindert de testosteronproductie niet. Het medicijn werkt in op één specifiek stadium van de stofwisseling: de omzetting van testosteron in het veel actievere dihydrotestosteron (DHT).
Daarom behoort dutasteride bij de classificatie van geneesmiddelen tot de groep van testosteron-5-alfa-reductaseremmers, en wordt het op onze website beschouwd als naast geneesmiddelen die de uitwisseling van geslachtshormonen moduleren.
5-alfa-reductase: doelwit voor geneesmiddelen
5-alfa-reductase is een familie van enzymen die de dubbele binding in de steroïdekern van testosteron herstellen en deze omzetten in DHT. DHT bindt zich ongeveer meerdere keren sterker aan de androgeenreceptor dan testosteron en dissocieert er langzamer van. Daarom is het in weefsels met hoge enzymactiviteit het belangrijkste "werkende" androgeen (Russell & Wilson, 1994).
Er zijn minstens twee klassieke isozymen bekend. Type 1 overheerst in de huid, talgklieren en lever. Type 2 overheerst in de prostaatklier, zaadblaasjes, genitale huid en haarzakjes op de hoofdhuid. Er wordt ook een derde type beschreven, waarvan de functie vooral verband houdt met andere biochemische processen.
Het belang van het enzym wordt goed geïllustreerd door een natuurlijk model, een aangeboren tekort aan 5-alfa-reductase type 2, beschreven door Imperato-McGinley et al. in 1974. Bij mannen met deze aandoening blijft de prostaat klein en wordt androgene alopecia niet waargenomen. Deze waarnemingen werden de theoretische basis voor de creatie van enzymremmers.
- Type 1: huid, talgklieren, lever; gedeeltelijk prostaat.
- Type 2: prostaat, haarzakjes op de hoofdhuid, genitale huid.
- Gevolg van onderdrukking: vermindering van DHT in weefsels en bloed, terwijl testosteron behouden blijft of matig wordt verhoogd.
Het belangrijkste verschil tussen dutasteride en finasteride is dit: finasteride remt voornamelijk type 2, terwijl dutasteride beide belangrijke isozymen remt. Daarom wordt het een "dubbele" remmer van 5-alfa-reductase genoemd.
Hoe dutasteride het enzym blokkeert
Dutasteride werkt als een competitieve, tijdsafhankelijke remmer: het neemt de plaats in van het substraat in het actieve centrum van het enzym en vormt daarmee een zeer stabiel complex, dat extreem langzaam uiteenvalt. In de praktijk betekent dit dat het enzym lange tijd "uit" blijft, zelfs nadat de concentratie van het vrije medicijn is afgenomen.
In een vergelijkend onderzoek door Clark et al (2004) bij mannen met BPH verminderde dutasteride 0,5 mg serum-DHT met gemiddeld meer dan 90%, terwijl finasteride 5 mg serum-DHT met ongeveer 70% verlaagde. Het verschil wordt precies verklaard door de extra onderdrukking van het type 1-enzym, waarvan de bijdrage aan de totale hoeveelheid DHT in het bloed aanzienlijk is.
In het weefsel van de prostaatklier verlagen beide medicijnen de concentratie DHT zeer aanzienlijk, omdat daar type 2 domineert. Een meer volledige systemische remming van dutasteride zou theoretisch echter belangrijk kunnen zijn voor weefsels waar type 1 voornamelijk werkt, bijvoorbeeld de huid en de talgklieren.
Als gevolg van het gebrek aan DHT verminderen de cellen van het stroma en epitheel van de prostaat hun proliferatieve activiteit, sommige gaan in apoptose. Na 6-24 maanden behandeling neemt het kliervolume af en neemt het risico op acute urineretentie en de noodzaak voor een operatie af, effecten bevestigd in de ARIA-onderzoeken (Roehrborn et al., 2002).
Farmacokinetiek: waarom het effect zo langdurig aanhoudt
Na inname van een capsule bedraagt de absolute biologische beschikbaarheid van dutasteride ongeveer 60%, de maximale concentratie wordt binnen enkele uren bereikt. Het medicijn is bijna volledig gebonden aan plasma-eiwitten – albumine en alfa-1-zuur glycoproteïne – en hoopt zich ook op in sperma, waar de concentratie volgens de instructies slechts een fractie is van de plasmaconcentratie.
Metabolisme vindt plaats in de lever met de deelname van CYP3A4- en CYP3A5-iso-enzymen, en metabolieten worden voornamelijk via de ontlasting uitgescheiden. Een belangrijk kenmerk is de zeer lange terminale halfwaardetijd: ongeveer 5 weken bij steady-state. Na slechts enkele maanden dagelijkse inname wordt een stabiele concentratie gevormd.
| Parameter | Finasteride | Dutasteride |
|---|---|---|
| Doelisozymen | Meestal type 2 | Type 1 en Type 2 |
| Vermindering van DHT in serum | Ongeveer 70% | Meer dan 90% |
| Halfwaardetijd | Uren | Ongeveer 5 weken (bij steady state) |
| De belangrijkste metabolische route | CYP3A4 | CYP3A4/CYP3A5 |
| Aantoonbaar in het bloed na stoppen | Dagen | Maanden |
Dergelijke kinetiek heeft praktische consequenties. Het effect van het medicijn ontwikkelt zich geleidelijk en na het stoppen herstelt het DHT-niveau zich langzaam, in de loop van maanden. Daarom verbieden de instructies het doneren van bloed tijdens de behandeling en gedurende ten minste zes maanden na de laatste dosis, zodat het medicijn niet bij de zwangere ontvanger terechtkomt.
Een hoge lipofiliteit verklaart ook waarom zwangere vrouwen niet in contact mogen komen met beschadigde capsules: dutasteride wordt door de huid opgenomen en remming van DHT bij de mannelijke foetus kan de genitale ontwikkeling belemmeren.
Gevolgen voor de hormonale achtergrond
Omdat dutasteride slechts één richting van het testosteronmetabolisme blokkeert, past de rest van het hormonale systeem zich voorzichtig aan. Het niveau van totaal testosteron in het bloed tegen de achtergrond van de behandeling neemt gewoonlijk matig toe binnen het normale bereik, omdat minder van het hormoon wordt besteed aan de vorming van DHT. Een deel van deze overmaat kan aromatiseren tot estradiol.
De hypothalamus-hypofyse-gonadale as wordt niet significant onderdrukt: in onderzoeken bij gezonde mannen veranderden de niveaus van luteïniserende en follikelstimulerende hormonen weinig (Amory et al., 2007). Dit is een fundamenteel verschil met exogene androgenen, die hun eigen hormoonproductie "uitschakelen".
Tegelijkertijd heeft de vermindering van DHT invloed op het mannelijke voortplantingssysteem: in hetzelfde onderzoek werd een afname van het ejaculaatvolume en het totale aantal zaadcellen waargenomen, die na het stoppen gedeeltelijk herstelden. Voor mannen die van plan zijn kinderen te krijgen, is dit belangrijke informatie om met hun arts te bespreken.
Een ander laboratoriumresultaat is een daling van de PSA met ongeveer de helft na 6 maanden behandeling. Daarom houden artsen bij het screenen op prostaatkanker rekening met het medicijn, en elke stijging van PSA vanaf de laagste waarde tegen de achtergrond van de therapie vereist aanvullend onderzoek.
Redactionele conclusies
Dutasteride is een dubbele 5-alfa-reductaseremmer die beide belangrijke isozymen blokkeert en de DHT in het bloed dieper verlaagt dan finasteride. Het is geen androgeenreceptorblokker en onderdrukt de productie van testosteron niet.
Het belangrijkste kenmerk van het medicijn is een zeer lange halfwaardetijd: het effect ontwikkelt zich gedurende maanden en verdwijnt net zo langzaam na het staken van de behandeling. Deze bepaalt de veiligheidsregels, met name de beperking van bloeddonatie en het contact van zwangere vrouwen met capsules.
Als u het mechanisme begrijpt, kunt u de verwachtingen correct inschatten: dutasteride verandert slechts één schakel in het androgeenmetabolisme, dus zowel de voordelen als de bijwerkingen houden verband met een DHT-tekort.
Onze artikelen "Dutasteride: medische indicaties en officieel gebruik", "Bijwerkingen van Dutasteride" en "Mythen over Finasteride" zullen helpen om het onderwerp voort te zetten.
Lijst met gebruikte literatuur
- Russell DW, Wilson JD. Steroid 5α-reductase: two genes/two enzymes. Annu Rev Biochem. 1994;63:25â61.
- Imperato-McGinley J, Guerrero L, Gautier T, Peterson RE. Steroid 5α-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism. Science. 1974;186(4170):1213â1215.
- Clark RV, Hermann DJ, Cunningham GR, et al. Marked suppression of dihydrotestosterone in men with benign prostatic hyperplasia by dutasteride, a dual 5α-reductase inhibitor. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(5):2179â2184.
- Roehrborn CG, Boyle P, Nickel JC, Hoefner K, Andriole G. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology. 2002;60(3):434â441.
- Amory JK, Wang C, Swerdloff RS, et al. The effect of 5α-reductase inhibition with dutasteride and finasteride on semen parameters and serum hormones in healthy men. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(5):1659â1665.
- Avodart (dutasteride) soft gelatin capsules. Prescribing information. GlaxoSmithKline; U.S. Food and Drug Administration.
- Andriole GL, Bostwick DG, Brawley OW, et al. Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med. 2010;362(13):1192â1202.
