U hoeft geen endocrinoloog te zijn om te begrijpen hoe hexareline werkt. Het volstaat om je voor te stellen dat het lichaam het groeihormoon regelt met behulp van verschillende "knoppen" en "remmen". Hexarelin drukt op een van deze knoppen – dezelfde knop waarop het hongerhormoon ghreline normaal gesproken drukt. De redactie legt stap voor stap uit wat er vervolgens gebeurt en waarom de werking van het peptide duidelijke grenzen heeft.
Hoe het lichaam groeihormoon controleert
Groeihormoon wordt geproduceerd door een kleine klier aan de basis van de hersenen: de hypofyse. Maar de hypofyse zelf beslist niet wanneer het hormoon precies moet worden uitgescheiden. Het wordt gecontroleerd door het hogere deel van de hersenen - de hypothalamus, die twee tegengestelde signalen uitzendt: "gas" in de vorm van groeihormoon-releasing hormoon (GHRH) en "rem" in de vorm van somatostatine.
Door de interactie van deze signalen wordt groeihormoon niet gelijkmatig afgegeven, maar in pulsen. De grootste impuls treedt meestal op tijdens de eerste uren van de diepe slaap, en meerdere kleinere gedurende de dag. Tussen de pulsen door kan het niveau van het hormoon in het bloed bijna onmerkbaar zijn.
Er is ook een derde regulator: ghreline, een hormoon dat voornamelijk in de maag wordt geproduceerd. Het staat bekend als het ‘hongerhormoon’, maar het verhoogt ook de afgifte van groeihormoon. Ghreline werkt via een aparte receptor die wetenschappers de groeihormoonsecretagoogreceptor of GHS-R1a hebben genoemd.
Er zijn dus minstens drie hefbomen in het lichaam: GHRH versterkt, somatostatine remt en ghreline "duwt" bovendien het systeem. Hexarelin komt precies tussenbeide in dit plan, maar vervangt geen van de hefbomen, maar versterkt slechts één ervan.
Hexarelin als "sleutel" voor de ghrelinereceptor
De receptor kan worden gezien als een slot op het celoppervlak, en het hormoon als een sleutel. Hexarelin is een synthetische sleutel die op het ghrelin-slot past. Wanneer het in de GHS-R1a-receptor wordt ingebracht, ontvangt de cel hetzelfde signaal als van natuurlijk ghreline, alleen sterker en stabieler.
Interessant genoeg verschenen hexareline en zijn ‘verwanten’ voordat wetenschappers over ghreline leerden. Aanvankelijk was het alleen bekend dat deze peptiden op de een of andere manier het groeihormoon verhogen. De receptor werd in 1996 beschreven en de natuurlijke sleutel ervan, ghreline, in 1999.
- In de hypofyse zorgt hexareline er direct voor dat somatotrofe cellen het opgehoopte groeihormoon vrijgeven.
- In de hypothalamus verbetert het de afgifte van GHRH, dat wil zeggen dat het op het "gas" drukt.
- Wat somatostatine betreft, verzwakt het peptide volgens onderzoek het "remeffect", hoewel er discussie bestaat over het exacte mechanisme van dit effect.
De synergie met GHRH is dus duidelijk. Als je het gas door de GHRH-receptor drukt en tegelijkertijd een signaal door de ghreline-receptor stuurt, bleek uit onderzoeken dat de afgifte van groeihormoon groter was dan bij elk signaal afzonderlijk. Twee verschillende sloten openen de deur verder dan één.
De ghrelinereceptor bevindt zich echter niet alleen in de hypofyse. Cellen die andere hormonen produceren, ontvangen het signaal er ook doorheen. Daarom verhoogt hexareline, naast groeihormoon, de niveaus van prolactine, evenals ACTH en cortisol, hormonen van de stress-as, matig. Dit is de prijs van niet-selectiviteit.
Wat gebeurt er na de afgifte van groeihormoon
Na de introductie van hexareline stijgt de hoeveelheid groeihormoon in het bloed snel, bereikt een piek en daalt binnen enkele uren. Dit is geen constante toename, maar een kunstmatig versterkte impuls. Tegelijkertijd blijft het natuurlijke pulspatroon behouden, er wordt nog maar één piek aan toegevoegd.
Groeihormoon zelf werkt slechts gedeeltelijk in op weefsels. Het grootste deel van de anabole effecten wordt gemedieerd door insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1), die door de lever wordt geproduceerd als reactie op groeihormoon. Het is IGF-1 dat de weefselgroei stimuleert, en groeihormoon verbetert direct de afbraak van vetten en beïnvloedt het glucosemetabolisme.
Hier is een belangrijk punt: een korte groeihormoonpiek betekent niet noodzakelijkerwijs een significante en aanhoudende toename van IGF-1. De reactie van de lever is afhankelijk van voeding, leeftijd, gezondheid en duur van de stimulatie. Daarom is de keten "peptide → groeihormoon → spieren" veel langer en zwakker dan geadverteerd.
Bovendien heeft groeihormoon een anti-insuline-effect: het verhoogt het glucosegehalte in het bloed en vermindert de gevoeligheid van weefsels voor insuline. Voor een korte hartslag is dit onbeduidend, maar bij frequente en langdurige stimulatie kan een dergelijk effect op de stofwisseling merkbaar worden.
Waarom het effect verzwakt: tachyfylaxie en feedback
Een van de meest interessante kenmerken van hexareline is tachyfylaxie, dat wil zeggen een geleidelijke afname van de respons bij herhaald gebruik. In een onderzoek van Rahim et al. (1998) bij volwassenen die gedurende enkele maanden reguliere hexareline kregen, nam de afgifte van groeihormoon als reactie op het peptide in de loop van de tijd af en herstelde zich gedeeltelijk na een pauze.
Simpel gezegd: het "slot" begint minder goed te reageren op de "sleutel". Er zijn verschillende mogelijke verklaringen: een afname van het aantal receptoren op het celoppervlak, een verandering in hun gevoeligheid, evenals een toename van remmende signalen van somatostatine.
| Beperkingsmechanisme | Wat er gebeurt | Gevolg |
|---|---|---|
| Desensibilisatie van de receptor | GHS-R1a reageert minder op langdurige stimulatie | Minder afgifte van groeihormoon |
| Negatieve feedback | IGF-1 en groeihormoon "brengen" de hypothalamus op de hoogte van overmaat | Versterking van de somatostatinerem |
| Beperkte hormoonvoorraad | De hypofyse geeft het reeds opgehoopte hormoon af | De piek kan niet oneindig groeien |
| Leeftijdsveranderingen | Bij oudere mensen is de reactie op secretagogen zwakker | Minder effect dan bij jongeren |
Negatieve feedback is een algemeen principe van het endocriene systeem. Wanneer het hormoonniveau stijgt, probeert het lichaam het weer normaal te maken. Dat is de reden waarom geen enkele secretagog het groeihormoon kan ‘overklokken’ tot onbeperkte waarden, zoals mogelijk is met de directe introductie van het hormoon zelf.
Deze woning heeft twee kanten. Enerzijds beperkt het de risico's van een teveel aan groeihormoon. Aan de andere kant verklaart het waarom de verwachtingen van hexareline als 'natuurlijk alternatief' voor groeihormoon vaak niet samenvallen met onderzoeksresultaten.
Tweede doelwit: het hart en de CD36-receptor
Hexarelin heeft nog een interessante eigenschap: het bindt zich aan de CD36-receptor. Het is een eiwit op het celoppervlak, vooral bekend als een ‘vuilnisreceptor’ die vetzuren en gemodificeerde lipoproteïnen opvangt. Het wordt met name aangetroffen in de cellen van de hartspier en de bloedvaten.
De studie van Bodart et al. (2002) toonden aan dat het via CD36 is dat het vrijgeven van peptiden, in het bijzonder hexareline, het hart kan beïnvloeden. In experimenten met dieren had hexareline een beschermend effect op de hartspier tijdens ischemie, en dit effect werd zelfs waargenomen bij dieren zonder groeihormoon, dat wil zeggen dat het er niet van afhankelijk was.
Een toename van de ejectiefractie van de linker hartkamer – een indicator voor de contractiele functie van het hart – werd geregistreerd in individuele onderzoeken bij mensen met een enkele injectie van hexareline. Dergelijke onderzoeken waren echter van korte duur en betroffen kleine groepen, en laten ons niet toe conclusies te trekken over de voordelen of veiligheid van langdurig gebruik.
Daarom blijft het "cardiale" mechanisme van hexareline een onderwerp van wetenschappelijk belang en geen bevestigd therapeutisch effect. Hetzelfde effect op het cardiovasculaire systeem kan theoretisch ongewenste manifestaties hebben, die niemand systematisch heeft bestudeerd.
Redactionele conclusies
Hexarelin werkt als een synthetische "sleutel" voor de ghrelinereceptor: het dwingt de hypofyse om het opgehoopte groeihormoon vrij te geven, versterkt het GHRH-signaal en verzwakt de somatostatinerem.
Het resultaat is een korte extra boost van groeihormoon, geen constante toename. Tegelijkertijd nemen prolactine, ACTH en cortisol toe, en bij langdurig gebruik verzwakt de respons als gevolg van tachyfylaxie en feedback.
Het tweede doelwit, de CD36-receptor in het hart, verklaart de belangstelling voor de cardiale effecten van het peptide, maar het merendeel van deze gegevens is verkregen uit dierproeven.
De redactie adviseert u ook om vertrouwd te raken met het materiaal over de resultaten van onderzoek naar hexareline bij mens en dier, over de langetermijnrisico's ervan en over het werkingsmechanisme van tesamorelin als analoog van GHRH.
Lijst met gebruikte literatuur
- Ghigo E, Arvat E, Muccioli G, Camanni F. Growth hormone-releasing peptides. Eur J Endocrinol. 1997;136(5):445â460.
- Howard AD, Feighner SD, Cully DF, et al. A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone release. Science. 1996;273(5277):974â977.
- Kojima M, Hosoda H, Date Y, et al. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature. 1999;402(6762):656â660.
- Rahim A, O'Neill PA, Shalet SM. Growth hormone status during long-term hexarelin therapy. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(5):1644â1649.
- Bodart V, Febbraio M, Demers A, et al. CD36 mediates the cardiovascular action of growth hormone-releasing peptides in the heart. Circ Res. 2002;90(8):844â849.
- Mao Y, Tokudome T, Kishimoto I. The cardiovascular action of hexarelin. J Geriatr Cardiol. 2014;11(3):253â258.
- Melmed S, et al. (eds). Williams Textbook of Endocrinology. Elsevier.
