Voor de meeste geneesmiddelen is het gedeelte 'hart' van het risicoartikel een lijst met mogelijke complicaties. Met semaglutide is de situatie anders: grote gerandomiseerde onderzoeken hebben een vermindering van de incidentie van hartaanvallen, beroertes en cardiovasculaire sterfte aangetoond. Tegelijkertijd versnelt het medicijn de hartslag en heeft het kenmerken die belangrijk zijn voor mensen met een hartaandoening. De redactie analyseert beide kanten.
Waarom werd de hartveiligheid afzonderlijk getest?
In 2008, na controverse over de cardiale veiligheid van rosiglitazon, eiste de FDA van fabrikanten van nieuwe glucoseverlagende medicijnen dat ze aantoonden dat deze medicijnen het cardiovasculaire risico niet verhogen. Om dit te doen worden speciale cardiovasculaire uitkomststudies (CVOT) uitgevoerd met duizenden hoogrisicopatiënten.
Het primaire eindpunt in dergelijke onderzoeken is MACE – een combinatie van ernstige ongunstige cardiovasculaire voorvallen: cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte. Het medicijn moest op zijn minst een "niet slechter" resultaat laten zien dan een placebo.
Voor GLP-1-receptoragonisten gaven deze onderzoeken onverwacht positieve resultaten. De eerste was liraglutide in de LEADER-studie, gevolgd door semaglutide. In plaats van eenvoudigweg de veiligheid te bewijzen, toonden ze een vermindering van het risico aan.
Zwaarlijvige mensen met type 2-diabetes hebben een substantieel verhoogd risico op hart- en vaatziekten, dus zelfs een bescheiden relatieve reductie van het risico in deze groepen betekent dat een aanzienlijk aantal gebeurtenissen kan worden afgewend.
SUSTAIN-6 en PIONEER 6: patiënten met diabetes
In het SUSTAIN-6-onderzoek (Marso et al., 2016) werden 3.297 patiënten met type 2-diabetes en een hoog cardiovasculair risico geïncludeerd. Na ongeveer twee jaar bedroeg het MACE-percentage 6,6% in de injecteerbare semaglutidegroep versus 8,9% in de placebogroep, wat overeenkomt met een relatieve risicoreductie van 26%.
De grootste bijdrage aan dit resultaat was de vermindering van niet-fatale beroertes; de vermindering van het aantal niet-fatale hartaanvallen was minder uitgesproken en de cardiovasculaire mortaliteit was niet significant verschillend. Het onderzoek was opgezet als een veiligheidsonderzoek, dus de omvang ervan maakte definitieve conclusies over superioriteit niet mogelijk.
De PIONEER 6-studie (Husain et al., 2019) testte een tabletvorm van semaglutide bij 3183 patiënten met type 2-diabetes. Het bevestigde de cardiovasculaire veiligheid van het medicijn: het MACE-percentage was lager dan in de placebogroep, hoewel het voordeel in de hoofdanalyse geen statistische significantie bereikte.
Samen met gegevens van andere GLP-1-agonisten vormden deze resultaten de basis voor aanbevelingen van de International Society of Diabetes and Cardiology, die adviseert om GLP-1-agonisten met bewezen cardiovasculair voordeel te overwegen bij patiënten met type 2-diabetes en atherosclerotische hart- en vaatziekten.
SELECTEER: obesitas zonder diabetes
Een belangrijke vraag is al lang open gebleven: vermindert semaglutide het cardiovasculaire risico bij zwaarlijvige maar niet-diabetische personen? Het antwoord werd gegeven door de SELECT-studie (Lincoff et al., 2023), waaraan 17.604 mensen van 45 jaar en ouder met een body mass index van 27 of hoger en vastgestelde hart- en vaatziekten deelnamen.
Gedurende een mediane follow-up van meer dan drie jaar trad een MACE-voorval op bij 6,5% van de deelnemers in de semaglutide 2,4 mg-groep en bij 8,0% van de placebogroep. De relatieve risicoreductie bedroeg 20%. Dit was de eerste studie die een vermindering van cardiovasculaire voorvallen aantoonde met een obesitasmedicijn bij mensen zonder diabetes.
Het is interessant dat de divergentie van de gebeurteniscurves tussen de groepen al vrij vroeg optrad, zelfs voordat het maximale gewichtsverlies werd bereikt. Dit geeft reden om aan te nemen dat het voordeel niet alleen wordt verklaard door de vermindering van het lichaamsgewicht, maar ook door andere mechanismen: het effect op ontstekingen, druk, lipiden, mogelijk rechtstreeks op de vaatwand.
Tegelijkertijd werd de behandeling in de SELECT-groep vaker dan in de placebogroep stopgezet vanwege bijwerkingen, voornamelijk gastro-intestinaal. Dit herinnert ons eraan: zelfs een medicijn met bewezen voordeel heeft zijn prijs, en de beslissing om het voor te schrijven wordt individueel genomen.
Pols, druk, lipiden: wat verandert
GLP-1-receptoragonisten veroorzaken een bescheiden verhoging van de hartslag – gemiddeld enkele slagen per minuut. Het mechanisme is nog niet definitief opgehelderd; zowel een direct effect op de sinusknoop als een effect op het autonome zenuwstelsel worden besproken. In grote onderzoeken ging dit niet gepaard met een toename van de frequentie van hartritmestoornissen, maar bij mensen met tachyaritmieën moet de pols worden gecontroleerd.
De systolische bloeddruk wordt verlaagd met semaglutide, deels als gevolg van gewichtsverlies, deels als gevolg van natriuretische en vasculaire effecten. Het lipidenprofiel verbetert matig, vooral de triglyceriden nemen af.
Studies wezen ook op een afname van C-reactief proteïne, een marker van systemische ontsteking die een rol speelt bij de ontwikkeling van atherosclerose. Voor zwaarlijvige personen, bij wie laaggradige chronische ontstekingen deel uitmaken van de pathogenese, kan dit een van de belangrijkste mechanismen van voordeel zijn.
| Indicator | De richting van veranderingen tegen de achtergrond van semaglutide | Betekenis voor het hart |
|---|---|---|
| Lichaamsgewicht | ↓ aanzienlijk | Minder belasting, betere stofwisseling |
| Systolische druk | ↓ matig | Gunstig |
| Hartslag | ↑ met meerdere bpm | Vereist aandacht voor tachyaritmieën |
| Triglyceriden | â | Gunstig |
| C-reactief eiwit | â | Mogelijke ontstekingsremmende bijdrage |
| HbA1c (met diabetes) | â | Gunstig |
Hartfalen en voorzorgsmaatregelen
Voor hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF) geassocieerd met obesitas zijn de gegevens bemoedigend. In het STEP-HFpEF-onderzoek (Kosiborod et al., 2023) verbeterde semaglutide 2,4 mg de symptomen, beperkingen van de fysieke activiteit en de 6-minuten-wandeltestafstand, en verminderde het lichaamsgewicht in vergelijking met placebo.
Wat betreft hartfalen met verminderde ejectiefractie zijn de gegevens beperkter. Kleine onderzoeken met liraglutide bij dergelijke patiënten hebben geen voordeel opgeleverd, en een verhoging van de hartslag is theoretisch ongewenst, dus in deze groep benaderen cardiologen de afspraak zorgvuldig en individueel.
Andere waarschuwingen hebben geen directe invloed op het hart, maar hebben wel gevolgen voor het hart:
- uitdroging als gevolg van braken en diarree kan drukdaling, duizeligheid en verslechtering van de nierfunctie veroorzaken, wat gevaarlijk is voor hartpatiënten die diuretica gebruiken;
- in combinatie met insuline of sulfonylureumderivaat kan hypoglykemie tachycardie en ischemie veroorzaken;
- Bij snel gewichtsverlies kan een herziening van de dosis antihypertensiva nodig zijn;
- Vóór geplande ingrepen onder verdoving is het belangrijk om rekening te houden met een vertraagde maaglediging.
Let apart op: de resultaten van SUSTAIN-6 en SELECT verwijzen naar het oorspronkelijke geneesmiddel in de bestudeerde doses en populaties. Het is onjuist om ze te extrapoleren naar geneesmiddelen van onbekende oorsprong, naar gezonde jonge mensen zonder risicofactoren, of naar niet-medisch gebruik.
Redactionele conclusies
Semaglutide is een van de weinige medicijnen tegen diabetes en obesitas waarvan is aangetoond dat het ernstige cardiovasculaire voorvallen vermindert: 26% in SUSTAIN-6 en 20% in SELECT.
De voordelen houden waarschijnlijk niet alleen verband met gewichtsverlies, maar ook met het verlagen van de bloeddruk, het verbeteren van de lipiden en het verminderen van ontstekingen. Tegelijkertijd versnelt het medicijn de hartslag matig en vereist het aandacht voor de waterbalans en het risico op hypoglykemie tijdens gecombineerde therapie.
Voor mensen met hartpathologie moet de arts een beslissing nemen over de afspraak, rekening houdend met het type ziekte en de gelijktijdige therapie.
Het materiaal is uitsluitend informatief. Het is geen medisch advies en vervangt niet het advies van een cardioloog of endocrinoloog.
We raden u ook aan onze artikelen over het werkingsmechanisme van semaglutide, de bijwerkingen ervan en het effect van salbutamol op het hart te lezen - voor een vergelijking van verschillende medicijnklassen.
Lijst met gebruikte literatuur
- Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834â1844.
- Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019;381(9):841â851.
- Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. N Engl J Med. 2023;389(24):2221â2232.
- Kosiborod MN, Abildstrøm SZ, Borlaug BA, et al. Semaglutide in patients with heart failure with preserved ejection fraction and obesity. N Engl J Med. 2023;389(12):1069â1084.
- Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311â322.
- Drucker DJ. Mechanisms of action and therapeutic application of glucagon-like peptide-1. Cell Metab. 2018;27(4):740â756.
