De afgelopen vijftien jaar is de vraag of testosteronvervangingstherapie (TRT) schadelijk is voor het hart een van de meest besproken onderwerpen in de andrologie. Observationele onderzoeken leverden tegenstrijdige resultaten op, toezichthouders verhoogden de waarschuwingen en patiënten gingen verloren in de tegenstrijdige krantenkoppen. De redactie heeft bijgehouden hoe de gegevens veranderden en legt uit wat er tot op de dag van vandaag bekend is.
Hoe testosteron verband houdt met het hart
De relatie tussen testosteron en het cardiovasculaire systeem is bidirectioneel. Aan de ene kant wordt in talrijke cohortstudies een laag testosterongehalte in verband gebracht met obesitas, diabetes type 2, metabool syndroom en een hogere mortaliteit. Aan de andere kant bewijst associatie geen oorzakelijk verband: een laag testosterongehalte kan een teken zijn van een slechte gezondheid, niet de oorzaak ervan.
Biologisch gezien heeft testosteron effecten die als zowel gunstig als ongunstig kunnen worden beschouwd. De eerste omvatten vermindering van de vetmassa, verbetering van de gevoeligheid voor insuline en vasodilatatie. De andere omvatten stimulatie van erytropoëse met een toename van de hematocriet-, natrium- en vochtretentie, een afname van HDL bij hogere doses en een mogelijk effect op de bloedstolling.
Het is belangrijk om onderscheid te maken tussen fysiologische vervangingstherapie en suprafysiologische doses anabole steroïden. Voor dit laatste beschrijft de wetenschappelijke verklaring van de Endocrine Society (Pope et al., 2014) veel ernstiger gevolgen: cardiomyopathie, versnelde atherosclerose, hartritmestoornissen. ZTT-gegevens kunnen niet worden overgedragen naar sportgebruik, en omgekeerd.
Vanwege deze dubbelzinnigheid kon de vraag theoretisch niet worden opgelost: er waren grote gerandomiseerde onderzoeken met harde cardiovasculaire eindpunten nodig.
Geschiedenis van angst: 2010–2015
In 2010 werd een gerandomiseerd onderzoek naar TOM vroegtijdig stopgezet (Basaria et al, NEJM). Daarin kregen oudere mannen met beperkte mobiliteit testosterongel of een placebo, en de testosterongroep had meer cardiovasculaire voorvallen. Het onderzoek was niet bedoeld om de cardiale veiligheid te evalueren; het aantal voorvallen was klein, maar het signaal was alarmerend.
In 2013 rapporteerde een retrospectief onderzoek door Vigen et al (JAMA) onder veteranen na coronaire angiografie een hoger risico op overlijden, een hartaanval en een beroerte bij mannen die testosteron kregen. Het werk is bekritiseerd vanwege zijn methodologie en data-analyse, maar kreeg brede bijval.
In 2014 rapporteerden Finkle et al (PLoS One) een verhoogd aantal niet-fatale hartinfarcten in de eerste 90 dagen na toediening van testosteron, vooral bij mannen van 65 jaar en jonger met een bestaande coronaire hartziekte.
Als reactie daarop eiste de FDA in 2015 van fabrikanten dat ze informatie aan de instructies moesten toevoegen over mogelijk verhoogd cardiovasculair risico en benadrukte zij dat testosteron alleen geïndiceerd is voor hypogonadisme veroorzaakt door gevestigde ziekten, en niet voor leeftijdsgerelateerde achteruitgang. De toezichthouder verplichtte fabrikanten ook om een groot, gecontroleerd veiligheidsonderzoek uit te voeren, wat TRAVERSE werd.
| Onderzoek | Jaar | Ontwerp | Belangrijkste bevinding |
|---|---|---|---|
| TOM (Basaria et al.) | 2010 | RCT, oudere mannen met beperkte mobiliteit | Meer cardiovasculaire gebeurtenissen; klein aantal gebeurtenissen |
| Vigen et al. | 2013 | Retrospectief cohort veteranen | Associatie met hoger risico; methodologische kritiek |
| Finkle et al. | 2014 | Retrospectieve analyse van verzekeringsgegevens | Meer hartaanvallen in de eerste 90 dagen in subgroepen |
| TRAVERSE (Lincoff et al.) | 2023 | RCT, 5246 mannen, hoog cardiovasculair risico | Niet-inferieur aan placebo voor ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen |
TRAVERSE: wat een gerandomiseerde studie heeft aangetoond
TRAVERSE was het eerste grote gerandomiseerde onderzoek dat specifiek was ontworpen om de cardiovasculaire veiligheid van TRT te evalueren. De studie omvatte 5.246 mannen in de leeftijd van 45-80 jaar met bevestigd hypogonadisme en bestaande of risicovolle hart- en vaatziekten. Deelnemers kregen 1,62% testosterongel of een placebo, de dosis van de gel werd aangepast aan de hoeveelheid van het hormoon.
Het primaire eindpunt was ernstige cardiovasculaire voorvallen (cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte). De incidentie van dergelijke voorvallen was vrijwel identiek: ongeveer 7,0% in de testosterongroep versus 7,3% in de placebogroep, die voldeed aan het non-inferioriteitscriterium.
Tegelijkertijd werden atriumfibrilleren, acuut nierletsel en longembolie vaker waargenomen in de testosterongroep. De absolute verschillen waren klein maar klinisch significant voor sommige patiënten, vooral degenen met een voorgeschiedenis van aritmieën of trombose.
Bij het onderzoek waren geen mannen betrokken met een hematocriet boven 54% of een PSA boven de vastgestelde drempel, en de gemiddelde duur van de behandeling en follow-up bedroeg slechts enkele jaren. Ook stopte een groot deel van de deelnemers voortijdig met de behandeling. Deze beperkingen betekenen dat de resultaten alleen van toepassing zijn op gecontroleerde TRT bij geselecteerde patiënten.
Echte risico's die niet mogen worden genegeerd
Zelfs met de geruststellende gegevens van TRAVERSE heeft TRT indirecte cardiovasculaire risico's gedocumenteerd. De belangrijkste is erytrocytose: testosteron stimuleert de vorming van erytrocyten, waardoor de viscositeit van het bloed toeneemt.
- Erytrocytose: vaker bij injecties met piekwaarden; bij een hematocriet van meer dan 54% raden de richtlijnen aan om de behandeling te stoppen.
- Boezemfibrilleren: signaal van TRAVERSE; belangrijk voor patiënten met hartkloppingen en hartritmestoornissen.
- Veneuze trombo-embolie: voorzichtigheid bij een voorgeschiedenis van trombose of trombofilie.
- Vochtretentie: kan hartfalen verergeren.
- Bloeddruk: voor de nieuwe orale vormen voorzien de instructies in monitoring van de bloeddruk.
De richtlijnen van de Endocrine Society raden niet aan om met ZTT te beginnen binnen 6 maanden na een hartaanval of beroerte, en ook niet bij gedecompenseerd hartfalen. Dit verwijst naar de periode waarin het cardiovasculaire systeem het meest onstabiel is.
Het is ook de moeite waard om de bijbehorende risicofactoren te onthouden. ZTT vervangt niet de behandeling van hypertensie, dyslipidemie, diabetes en stoppen met roken. Een beter gevoel over testosteron mag geen afbreuk doen aan deze basismaatregelen.
Praktische conclusies voor de patiënt
Voor een man met bevestigd hypogonadisme impliceren de TRAVERSE-gegevens dat angst voor een hartinfarct alleen geen reden mag zijn om redelijke therapie te weigeren. Tegelijkertijd wordt bij de besluitvorming rekening gehouden met het individuele risicoprofiel.
- Voor aanvang beoordeelt de arts de cardiovasculaire geschiedenis, bloeddruk, lipiden, hematocriet, de aanwezigheid van hartritmestoornissen en trombose.
- Het doel van de therapie is het midden van het fysiologische bereik van testosteron, niet de maximalisatie ervan.
- Hematocriet wordt vóór de start, na 3-6 maanden en daarna elk jaar gecontroleerd.
- Een nieuwe hartslag, kortademigheid, zwelling of pijn in het been moet onmiddellijk aan de arts worden gemeld.
- Alle beïnvloedbare cardiovasculaire risicofactoren worden gelijktijdig behandeld.
We benadrukken apart: geen van deze onderzoeken heeft betrekking op suprafysiologische doses. Atleten die anabole steroïden gebruiken, kunnen TRAVERSE niet gebruiken als bewijs van de veiligheid van hun cursussen.
Redactionele conclusies
Zorgen over de cardiale veiligheid van TRT zijn ontstaan in de nasleep van kleine, observationele onderzoeken. Gerandomiseerde TRAVERSE bij mannen met een hoog risico vertoonde geen toename van het aantal hartaanvallen, beroertes of cardiovasculaire sterfte bij transdermale therapie.
De risico's van atriumfibrilleren, trombo-embolie en erytrocytose zijn echter reëel, dus TRT blijft een gecontroleerde behandeling en geen onschadelijke procedure.
We raden u ook aan om "Testosteronvervangingstherapie: indicaties en contra-indicaties", "TRT en de prostaat: mythen en feiten" en "Testosterongels, injecties, implantaten: vergelijking van vormen" te lezen.
Lijst met gebruikte literatuur
- Lincoff AM, Bhasin S, Flevaris P, et al. Cardiovascular safety of testosterone-replacement therapy. N Engl J Med. 2023;389(2):107â117.
- Basaria S, Coviello AD, Travison TG, et al. Adverse events associated with testosterone administration. N Engl J Med. 2010;363(2):109â122.
- Vigen R, O'Donnell CI, Barón AE, et al. Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels. JAMA. 2013;310(17):1829â1836.
- Finkle WD, Greenland S, Ridgeway GK, et al. Increased risk of non-fatal myocardial infarction following testosterone therapy prescription in men. PLoS One. 2014;9(1):e85805.
- Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, et al. Testosterone therapy in men with hypogonadism: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5):1715â1744.
- Pope HG Jr, Wood RI, Rogol A, et al. Adverse health consequences of performance-enhancing drugs: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev. 2014;35(3):341â375.
